레트 증후군 치료를 위한 Trofinetide: 무작위 3상 연구

자연의학(2023)이 기사 인용

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레트증후군은 드문 유전성 신경발달 장애입니다. 트로피네타이드(Trofinetide)는 인슐린 유사 성장 인자 1 단백질의 N 말단 트리펩타이드인 글리신-프롤린-글루타메이트의 합성 유사체이며 레트 증후군에 대한 2상 연구에서 임상적 이점을 입증했습니다. 이 3상 연구(https://clinicaltrials.gov 식별자 NCT04181723)에서 Rett 증후군 여성은 12주 동안 하루 2회 경구용 트로피네타이드(n = 93) 또는 위약(n = 94)을 투여받았습니다. 공동 1차 효능 종점의 경우, 트로피네타이드 대 위약에 대한 Rett 증후군 행동 설문지에서 기준선에서 12주차까지의 최소 제곱 평균(LSM) 변화는 -4.9 대 -1.7(P = 0.0175; Cohen의 d 효과 크기, 0.37)이었고 LSM 임상 12주차의 전체적인 인상-개선은 3.5 대 3.8이었습니다(P = 0.0030, 효과 크기, 0.47). 주요 2차 효능 종점의 경우 의사소통 및 상징적 행동 척도 발달 프로필 영아-유아 체크리스트 사회적 종합 점수에서 기준선에서 12주까지의 LSM 변화는 -0.1 대 -1.1이었습니다(P = 0.0064, 효과 크기, 0.43). 일반적인 치료 관련 부작용에는 설사(트로피네티드 80.6%, 위약 19.1%)가 포함되었으며, 이는 대부분 경증에서 중등도 정도였습니다. 공동 일차 유효성 평가변수에서 위약과 비교하여 트로피네타이드의 유의한 개선이 관찰되었으며, 이는 트로피네타이드가 레트 증후군의 핵심 증상을 치료하는 데 이점을 제공한다는 것을 시사합니다.

레트 증후군(RTT)은 제한된 비언어적 능력으로 인한 언어적 의사소통의 상실, 미세 및 총 운동 기능의 상실(의도적인 손 사용 포함), 행동 문제, 발작, 손 고정관념 및 위장 문제를 특징으로 하는 드문 유전적 신경발달 장애입니다1,2. RTT의 거의 모든 사례는 유전자 발현의 후생적 조절에 역할을 하는 DNA 결합 단백질인 메틸-CpG 결합 단백질 2(MeCP2)를 코딩하는 X 연결 유전자 MECP2의 새로운 기능 상실 돌연변이로 인해 발생합니다. 그 결핍은 비정상적인 신경 성숙과 가소성을 초래합니다4,5,6.

RTT는 주로 여성에게 영향을 미칩니다(태아 여성 출생 10,000~15,000명 중 1명)7. 하지만 일부 남성도 영향을 받습니다8. 이 증후군이 있는 개인은 생후 첫 6개월 동안 분명히 정상적인 발달을 거치며, 6~18개월 사이에는 발달 단계에 도달하지 못합니다9,10. 12~30개월에는 보행 장애, 습득한 손 기술 및 언어 상실, 반복적인 손 고정관념의 시작과 함께 퇴행 기간이 이어집니다1,10,11. 약 5세부터 성인이 될 때까지 10대에 보행 능력이 일부 상실된 것을 제외하고는 지속적인 기술 퇴보가 관찰되지 않았습니다1,10. 다른 일반적인 증상으로는 각성 호흡 장애, 자율 신경 이상, 척추 측만증, 사회적 상호 작용에 대한 관심(강렬한 눈 의사소통)1,10,11 등이 있습니다. 발작은 RTT에서 평생 유병률이 약 90%이고 발생 및 완화 과정이 매우 다양하며 발작 발병 연령은 4세 미만에서 중년까지 다양합니다12. 상당한 변비, 위식도 역류 질환, 씹기 및 삼키기 어려움을 포함한 위장 기능 장애가 대부분의 RTT 환자에게서 관찰됩니다2,13.

트로피네티드((2S)-2-{[(2S)-1-(2-아미노아세틸)-2-메틸피롤리딘-2-카르보닐]아미노}펜탄디오산)은 글리신-프롤린-글루타메이트(GPE)의 합성 유사체입니다. 인슐린 유사 성장 인자 1(참조 14,15)에서 효소적으로 분해되는 뇌의 자연 발생 트리펩타이드. RTT의 Mecp2 결핍 마우스 모델에서 GPE는 RTT 유사 증상을 부분적으로 역전시키고 생존율을 향상시키며 시냅스 형태와 기능을 향상시켰습니다16. Trofinetide는 GPE17의 불량한 약동학 프로파일을 개선하도록 설계되었습니다. RTT18이 있는 소아 및 청소년 여성을 대상으로 한 2상 연구에서 6주 동안 트로피네타이드(1kg당 200mg, 1일 2회(BID)) 치료는 일반적으로 내약성이 좋았으며 간병인과 임상의에게 명목상 통계적으로 유의한(P ≤ 0.05) 개선을 제공했습니다. -RSBQ(Rett Syndrome Behavior Questionnaire)19 및 CGI-I(Clinical Global Impression-Improvement) 척도20를 포함한 유효성 측정을 위약과 비교하여 평가했습니다. RTT21이 있는 청소년 및 성인 여성을 대상으로 한 이전 2상 연구에서도 임상적 이점이 관찰되었습니다.

20 years of age are limitations of the study and were based on considerations of study design to reduce variability in the population sample. Males with RTT were not enrolled due to the rarity of cases and variable phenotype in these individuals8. Although the study enrolled females exclusively, based on the underlying pathophysiology of RTT and the biological effects of trofinetide, the results should be applicable to the fewer males with RTT as well. Adults >20 years of age were not included due to the challenge of controlling for wide discrepancies in services available to individuals in the United States after they are no longer eligible for services through the educational system. However, similar efficacy is anticipated in older individuals, given the benefit observed in the phase 2 study that included individuals 15–44 years of age21 and the age subgroup analysis results in this study. The primary reason for maintaining an age cutoff of ≥5 years was in consideration of the variable early developmental regression in this age range. An ongoing study (https://clinicaltrials.gov identifier NCT04988867) is investigating the safety and pharmacokinetics of trofinetide in individuals with RTT as young as 2 years of age35. Of the 187 participants in the LAVENDER study, 154 elected to roll over to the open-label LILAC extension study (NCT04279314) and may be eligible to enter the follow-up LILAC-2 extension study (NCT04776746); both will inform on the long-term safety of trofinetide./p>20–35, >35–50 and >50 kg, respectively (equivalent to a range of 200–500 mg per kg BID)./p>450 ms, history of risk factor for torsades de pointes or clinically meaningful QT prolongation deemed to increase risk. Full inclusion and exclusion criteria are listed in Supplementary Table 1./p>

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